Department of Dermatology, Churchill Hospital, Oxford, United Kingdom
Two decades ago, it seemed timely to capture the interest of Dermatologists in adipose tissue. The functions of adipose tissue were summarized at that time (Table 1).
Of special interest was the role of blood supply and lymphatic drainage. Sergio Curri in Milan was showing a similar interest as was the cosmetic industry, gripped by the marketing potential of cellulite. L’Oreal brought us together, and the result was a monograph on “Cutaneous Adipose Tissue” (1). This publication and a later update (2) emphasized the special features of the cutaneous organ.
Some of the points reviewed were as follows:
Fat cells, in the embryo and in the rabbit ear chamber studies of the Clarks in the US, develop at sites distant from where the lymphatics remove lipid but where a slow flowing capillary bed is rich in vasculature.
Unlike blood vessels, which form a rich capillary network within the fat lobules, lymphatics are not found within these fat lobules.
Lymphatics travel through the tough connective tissue that surrounds the neurovascular complexes of cutaneous nerve, artery, vein, and lymphatic in the septa that support the subcutaneous fat lobules.
Macromolecules cleared more slowly in these Oxford studies when inoculated into adipose tissue in the human and in the pig. The literature on lipoma with its occasional origin from hematomas was also reviewed by Ryan and Curri (1) as an interesting acquired local phenomenon of adipose excess.
Some other organs acquiring fat deposits are without lymphatics, e.g., bone marrow and the brain.
In lymphedema, the tissues accumulate fat, a feature well illustrated by both Brorson and by Cluzan in the 20th International Congress of Lymphology symposium in September 2005. The latter presentation emphasized how little we know about this relationship because it is unpredictable and poorly correlated with swelling. In a few patients it responds to removal of edema and compression. Ryan and Curri (1) also referred to its local disappearance in response to pressure from garments and even from short-term pressure following leaning on a cold railing.
The link was thus emphasized between fat accumulation and impaired lymphatic function.
Since that time new studies have shed fresh light on this relationship. These involved deposition of subcutaneous fat in edematous regions in a mouse model with an inactivating mutation of VEGFR-3 (3) as well as in other animal models of congenital and acquired lymphedema. Furthermore, prominent obesity has been associated with abnormal lymphatic patterning and function in adult mice haploinsufficient for Prox1, a key transcription factor in lymphatic development (4).
Moreover, a long-standing theme in the literature on new vessel growth, resurrected by studies of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), is the role of hypoxia. One way hypoxia leads to improved sources of energy is to induce adipose tissue. Inflamed and repairing skin demands high oxygen levels. Its vasculature exceeds its needs when intact and at rest but injury switches on dilation of the vascular bed, which then meets these demands in the short term. Long-term needs require a new vascular organ, which is granulation tissue. The latter is partially replaced by adipose tissue when oxygen demands recede. One mechanism of control through hypoxia was described by Yun
et al (5).
Pond and her team of workers (6,7) on adipose tissue have repeatedly recorded that fat metabolism differs from one adipose organ to another. It would seem, therefore, that cytokine, adrenergic receptor control, and endocrine control are also tissue-specific. Their hypothesis is that organs requiring certain specific fatty acids develop the means to control that delivery from local fat depots. Her work with Mattocks and others has opened up new perspectives on fat utilization. In particular, this group has shown in a series of studies a dependence of lymph nodes on local fat metabolism: “Chronic inflammation can, over 6 weeks, induce the formation of more mature adipocytes around the experi- mentally stimulated lymph node, which can lead to local hypertrophy of the adipose tissue, especially in animals fed on high fat diets” (8).
Obesity is a state of chronic inflammation in which a significant number of lymphocytes can be detected in the stroma of white adipose tissue. In one study of epididymal fat, the lymphocytes were 70% natural killer gamma-deltaT and NKT cells, while in inguinal fat there were high levels of α/β T and B cells (9).
In certain diseases such as Crohn’s disease in which lymphoid tissue and adipose tissue are in excess and in patients and in experimental animals with lymphatic functional impairment, the induction of adipose tissue by cytokines from lymphoid tissue has been postulated (10). Other examples may have a definable site-specific relationship contributing to disease by either excess or deficiency of certain fatty acids, including human immunodeficiency virus (HIV)-associated adipose redistribution (Table 2) and the periorbital fat in the exophthalmos of Graves disease (as discussed by Brorson in this Symposium). The modification of lipogenesis and lipolysis in HIV/AIDS and its therapy with protease inhibitors is due in part to the effect of tumor necrosis factor α and to interleukins 1 and 6 (11,12). The loss of adipose tissue in cachexia has also been attributed to an altered cytokine profile involving TNFα.
Tropical Diseases
Ryan (13) has suggested that tropical diseases may prove to be a resource for fat cell research and has asked, “Does the filarial worm, or its symbiotic bacterium Wolbachia, need those fatty acids normally generated only for the lymph nodes of the groin and genital region, and is the adipose tissue therein more than a passive filler space occupying the flexures?” One cannot ignore the TNF and interleukin profile of different adipocyte sites in researching the cytokine profile of the response to and secretion by many tropical infections.
Does Mycobacteriumulcerans or the inflammatory response which causes Buruliulcer (14) need or lack specific fatty acids found only in adipose tissue? Does the periadnexal (hair and sweat gland) site of the initial lesion use, or fail to use, its periadnexal fat as a resource for the bacteria in the initial inoculation from biting insects? Is it relevant to the Lymphologist that the affected limb often shows brawny edema?
The low temperature needs of many types of Mycobacteriumare reminiscent of hibernating animals and of the adaptation of skin adipose tissue and skin dendritic cells to a lower temperature than in core organs. Research into localizing factors in leprosy, and in many other skin diseases that are immunologically induced, has often empha- sized cooling as a determining factor of skin pathology (15). Pond points out the importance of the melting point of fat in its availability for cell metabolism and how, by incorporation of different fatty acids, this property may be altered (8).
The concept that tropical disease research should examine the adipocyte has received a boost from recent studies of Chagas disease in which the cardiac muscle has a special relationship with adipocytes as a source of fatty acids, and this feature may be used to advantage by the trypanosome (16)?
It is concluded that the accumulation of fat cells in lymphedema deserves further study along the lines that it may be a response to the needs of improved local immuno- surveillance when flow to lymph nodes is impaired. Hypoxia and cooling may be determinants. The role of growth factors and cytokines as mediators of this interaction is likely.
REFERENCES
- Ryan, TJ, S Curri: The Cutaneous Adipose Tissue. Dermatology Clinics. JB Lippincott, Philadelphia 7 (1989), 1-163
- Ryan, TJ: Lymphatics and adipose tissue. In: The Cutaneous Lymphatic System. Ryan, TJ, PS Mortimer (Eds.): Clinics in Dermatology, Elsevier 13 (1950), 493-498.
- Karkkainen, MJ, A Saaristo, L Jussila, et al: A model for gene therapy of human hereditary lymphedema. Proc. Natl. Acad. Sci. 98 (2001), 12677-12682.
- Harvey, NL, RS Srinivasan, ME Dillard, et al: Lymphatic vascular defects promoted by Prox1 Haploinsufficiency cause adult-onset obesity. Nature Genetics 37 (2005), 1072-1081.
- Yun, Z, HL Maecker, RS Johnson, et al: Inhibitions of PPAR gamma2 gene expression by the HIF-1 regulated gene DEC1/STRA13: A mechanism for regulation of adipogenesis by hypoxia. Dev. Cell 2 (2002), 331-341.
- Mattacks, CA, D Sadler, C Pond: Site specific differences in fatty acid composition of dendritic cells and associated adipose tissue in popliteal depot, mesentery, and omentum and their modulation by chronic inflammation and dietary lipids. Lymphatic Research and Biology 2 (2004), 10.
- Mattacks, CA, D Sadler, CM Pond: The control of lipolysis in perinodal and other adipocytes by lymph node and adipose tissue- derived dendritic cells in rats. Adipocytes 1 (2005), 43-56,
- Pond, C: Adipose tissue and the immune system. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 73 (2005), 17-30.
- Caspar-Bauguil, S, B Cousin, C Segafredo, et al: Adipose tissues as an ancestral immune organ: Site specific change in obesity. FEBS Letters 579 (2005), 3487-3492.
- Westcott, E, A Windsor, C Mattacks, et al: Fatty acid compositions of lipids in mesenteric adipose tissue and lymphoid cells in patients with and without Crohn’s disease and their therapeutic implications. Inflammatory Bowel Dis. 11 (2005), 820-827.
- Grunfeld, C, KR Feingold: Metabolic disturbances and wasting in the acquired immunodeficiency syndrome New Eng. J. Med. 327 (1992), 329-337.
- Price, S, RM, SB Zel, et al: Regulation of lipoprotein lipase synthesis and 3T3-L1 adipocyte metabolism by recombinant interleukin -1. Biochem. Biophys. Acta 889 (1986), 374-381.
- Ryan, TJ: Lymphatic filariasis and the International Society of Lymphology. Lymphology 37 (2004), 151-157.
- Wansbrough-Jones, M, R Phillips: Buruli ulcer: A neglected but treatable disease that unnecessarily scars African children for life. Br. Med. J. 350 (2005), 1402-1403.
- Ryan, TJ: Microvascular Injury. Lloyd Luke, (1976) pp 415.
- Coombs, TP, et al: The adipocyte is an important target cell for Trypanosoma Cruzi infection. J. Biol. Chem. 280 (2005), 24085- 24094.
Tessuto adiposo e funzione linfatica: c’è qualcosa di più in questa storia, soprattutto per le malattie tropicali?
Dipartimento di Dermatologia, Churchill Hospital, Oxford, Regno Unito
Due decenni fa è sembrato opportuno catturare l’interesse dei dermatologi per il tessuto adiposo. Le funzioni del tessuto adiposo sono state riassunte all’epoca (Tabella 1).
Di particolare interesse era il ruolo dell’apporto di sangue e del drenaggio linfatico. Sergio Curri a Milano mostrava un interesse simile, così come l’industria cosmetica, attratta dal potenziale di marketing della cellulite. L’Oreal ci riunì e il risultato fu una monografia sul “Tessuto adiposo cutaneo” (1). Questa pubblicazione e un successivo aggiornamento (2) sottolineavano le caratteristiche speciali dell’organo cutaneo.
Alcuni dei punti esaminati sono i seguenti:
Le cellule adipose, nell’embrione e nella camera dell’orecchio del coniglio studiata da Clarks negli Stati Uniti, si sviluppano in siti distanti dal punto in cui i linfatici rimuovono i lipidi, ma dove un letto capillare a flusso lento è ricco di vasi.
A differenza dei vasi sanguigni, che formano una ricca rete capillare all’interno dei lobuli di grasso, i linfatici non si trovano all’interno di questi lobuli di grasso.
I linfatici attraversano il tessuto connettivo resistente che circonda i complessi neurovascolari di nervo cutaneo, arteria, vena e linfatico nei setti che sostengono i lobuli di grasso sottocutaneo.
In questi studi di Oxford, le macromolecole sono state eliminate più lentamente quando sono state inoculate nel tessuto adiposo dell’uomo e del maiale. La letteratura sul lipoma, con la sua occasionale origine da ematomi, è stata anche rivista da Ryan e Curri (1) come un interessante fenomeno locale acquisito di eccesso adiposo.
Alcuni altri organi che acquisiscono depositi di grasso sono privi di linfatici, ad esempio il midollo osseo e il cervello.
Nel linfedema, i tessuti accumulano grasso, una caratteristica ben illustrata sia da Brorson che da Cluzan nel simposio del 20° Congresso Internazionale di Linfologia del settembre 2005. Quest’ultima presentazione ha sottolineato quanto poco sappiamo di questa relazione, perché è imprevedibile e scarsamente correlata al gonfiore. In pochi pazienti risponde alla rimozione dell’edema e alla compressione. Ryan e Curri (1) hanno anche fatto riferimento alla sua scomparsa locale in risposta alla pressione degli indumenti e persino alla pressione di breve durata in seguito all’appoggio su una ringhiera fredda.
È stato quindi sottolineato il legame tra l’accumulo di grasso e l’alterazione della funzione linfatica.
Da allora, nuovi studi hanno gettato nuova luce su questa relazione. Questi hanno riguardato la deposizione di grasso sottocutaneo in regioni edematose in un modello murino con una mutazione inattivante di VEGFR-3 (3) e in altri modelli animali di linfedema congenito e acquisito. Inoltre, l’obesità è stata associata a un patterning e a una funzione linfatica anomali in topi adulti aploinsufficienti per Prox1, un fattore di trascrizione chiave nello sviluppo linfatico (4).
Inoltre, un tema di lunga data nella letteratura sulla crescita di nuovi vasi, risuscitato dagli studi sul Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), è il ruolo dell’ipossia. Un modo in cui l’ipossia porta a migliorare le fonti di energia è quello di indurre il tessuto adiposo. La pelle infiammata e in riparazione richiede alti livelli di ossigeno. La sua vascolarizzazione supera le sue esigenze quando è intatta e a riposo, ma la lesione attiva la dilatazione del letto vascolare, che soddisfa queste richieste nel breve termine. Le esigenze a lungo termine richiedono un nuovo organo vascolare, che è il tessuto di granulazione. Quest’ultimo viene parzialmente sostituito dal tessuto adiposo quando la richiesta di ossigeno diminuisce. Un meccanismo di controllo attraverso l’ipossia è stato descritto da Yun et al (5).
Pond e il suo gruppo di lavoro (6,7) sul tessuto adiposo hanno ripetutamente registrato che il metabolismo dei grassi differisce da un organo adiposo all’altro. Sembrerebbe quindi che anche il controllo delle citochine, dei recettori adrenergici e del sistema endocrino sia specifico per ogni tessuto. La loro ipotesi è che gli organi che necessitano di determinati acidi grassi specifici sviluppino i mezzi per controllarne l’apporto dai depositi di grasso locali. Il suo lavoro con Mattocks e altri ha aperto nuove prospettive sull’utilizzo dei grassi. In particolare, questo gruppo ha dimostrato in una serie di studi la dipendenza dei linfonodi dal metabolismo locale dei grassi: “L’infiammazione cronica può, nell’arco di 6 settimane, indurre la formazione di adipociti più maturi intorno al linfonodo stimolato sperimentalmente, il che può portare a un’ipertrofia locale del tessuto adiposo, soprattutto negli animali alimentati con diete ad alto contenuto di grassi” (8).
L’obesità è uno stato di infiammazione cronica in cui è possibile rilevare un numero significativo di linfociti nello stroma del tessuto adiposo bianco. In uno studio sul grasso epididimale, i linfociti erano costituiti per il 70% da cellule natural killer gamma-deltaT e NKT, mentre nel grasso inguinale erano presenti alti livelli di cellule T e B α/β (9).
In alcune malattie, come il morbo di Crohn, in cui il tessuto linfoide e il tessuto adiposo sono in eccesso e nei pazienti e negli animali da esperimento con compromissione funzionale linfatica, è stata ipotizzata l’induzione del tessuto adiposo da parte di citochine provenienti dal tessuto linfoide (10). Altri esempi possono avere una relazione sito-specifica definibile che contribuisce alla malattia attraverso l’eccesso o la carenza di alcuni acidi grassi, tra cui la ridistribuzione adiposa associata al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (Tabella 2) e il grasso periorbitale nell’esoftalmo della malattia di Graves (come discusso da Brorson in questo Simposio). L’alterazione della lipogenesi e della lipolisi nell’HIV/AIDS e nella terapia con inibitori della proteasi è dovuta in parte all’effetto del fattore di necrosi tumorale α e alle interleuchine 1 e 6 (11,12). La perdita di tessuto adiposo nella cachessia è stata attribuita anche a un profilo citochinico alterato che coinvolge il TNFα.
Malattie tropicali
Ryan (13) ha suggerito che le malattie tropicali potrebbero rivelarsi una risorsa per la ricerca sulle cellule adipose e si è chiesto: “Il verme filariale, o il suo batterio simbionte Wolbachia, ha bisogno di quegli acidi grassi normalmente generati solo per i linfonodi dell’inguine e della regione genitale, e il tessuto adiposo in esso presente è più di un riempimento passivo che occupa le flessioni?”. Non si può ignorare il profilo di TNF e interleuchine dei diversi siti adipocitari nella ricerca del profilo citochinico della risposta e della secrezione di molte infezioni tropicali.
Il Mycobacterium ulcerans o la risposta infiammatoria che causa l’ulcera di Buruli (14) hanno bisogno o mancano di acidi grassi specifici che si trovano solo nel tessuto adiposo? Il sito periaddominale (peli e ghiandole sudoripare) della lesione iniziale utilizza, o non utilizza, il suo grasso periaddominale come risorsa per i batteri nell’inoculazione iniziale da parte degli insetti morditori? È rilevante per il linfologo il fatto che l’arto colpito presenti spesso un edema sporgente?
Le esigenze di bassa temperatura di molti tipi di Mycobacterium ricordano gli animali in letargo e l’adattamento del tessuto adiposo cutaneo e delle cellule dendritiche cutanee a una temperatura inferiore a quella degli organi centrali. La ricerca sui fattori di localizzazione nella lebbra, e in molte altre malattie della pelle indotte immunologicamente, ha spesso enfatizzato il raffreddamento come fattore determinante della patologia cutanea (15). Pond sottolinea l’importanza del punto di fusione dei grassi nella loro disponibilità per il metabolismo cellulare e come, attraverso l’incorporazione di diversi acidi grassi, questa proprietà possa essere alterata (8).
Il concetto che la ricerca sulle malattie tropicali debba esaminare l’adipocita ha ricevuto un impulso da recenti studi sulla malattia di Chagas, in cui il muscolo cardiaco ha una relazione speciale con gli adipociti come fonte di acidi grassi, e questa caratteristica può essere utilizzata a vantaggio dal tripanosoma (16).
Si conclude che l’accumulo di cellule adipose nel linfedema merita ulteriori studi, secondo i quali potrebbe essere una risposta alle esigenze di una migliore immunosorveglianza locale quando il flusso ai linfonodi è compromesso. L’ipossia e il raffreddamento possono essere fattori determinanti. È probabile il ruolo di fattori di crescita e citochine come mediatori di questa interazione.
RIFERIMENTI
- Ryan, TJ, S Curri: The Cutaneous Adipose Tissue. Dermatology Clinics. JB Lippincott, Philadelphia 7 (1989), 1-163
- Ryan, TJ: Lymphatics and adipose tissue. In: The Cutaneous Lymphatic System. Ryan, TJ, PS Mortimer (Eds.): Clinics in Dermatology, Elsevier 13 (1950), 493-498.
- Karkkainen, MJ, A Saaristo, L Jussila, et al: A model for gene therapy of human hereditary lymphedema. Proc. Natl. Acad. Sci. 98 (2001), 12677-12682.
- Harvey, NL, RS Srinivasan, ME Dillard, et al: Lymphatic vascular defects promoted by Prox1 Haploinsufficiency cause adult-onset obesity. Nature Genetics 37 (2005), 1072-1081.
- Yun, Z, HL Maecker, RS Johnson, et al: Inhibitions of PPAR gamma2 gene expression by the HIF-1 regulated gene DEC1/STRA13: A mechanism for regulation of adipogenesis by hypoxia. Dev. Cell 2 (2002), 331-341.
- Mattacks, CA, D Sadler, C Pond: Site specific differences in fatty acid composition of dendritic cells and associated adipose tissue in popliteal depot, mesentery, and omentum and their modulation by chronic inflammation and dietary lipids. Lymphatic Research and Biology 2 (2004), 10.
- Mattacks, CA, D Sadler, CM Pond: The control of lipolysis in perinodal and other adipocytes by lymph node and adipose tissue- derived dendritic cells in rats. Adipocytes 1 (2005), 43-56,
- Pond, C: Adipose tissue and the immune system. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 73 (2005), 17-30.
- Caspar-Bauguil, S, B Cousin, C Segafredo, et al: Adipose tissues as an ancestral immune organ: Site specific change in obesity. FEBS Letters 579 (2005), 3487-3492.
- Westcott, E, A Windsor, C Mattacks, et al: Fatty acid compositions of lipids in mesenteric adipose tissue and lymphoid cells in patients with and without Crohn’s disease and their therapeutic implications. Inflammatory Bowel Dis. 11 (2005), 820-827.
- Grunfeld, C, KR Feingold: Metabolic disturbances and wasting in the acquired immunodeficiency syndrome New Eng. J. Med. 327 (1992), 329-337.
- Price, S, RM, SB Zel, et al: Regulation of lipoprotein lipase synthesis and 3T3-L1 adipocyte metabolism by recombinant interleukin -1. Biochem. Biophys. Acta 889 (1986), 374-381.
- Ryan, TJ: Lymphatic filariasis and the International Society of Lymphology. Lymphology 37 (2004), 151-157.
- Wansbrough-Jones, M, R Phillips: Buruli ulcer: A neglected but treatable disease that unnecessarily scars African children for life. Br. Med. J. 350 (2005), 1402-1403.
- Ryan, TJ: Microvascular Injury. Lloyd Luke, (1976) pp 415.
- Coombs, TP, et al: The adipocyte is an important target cell for Trypanosoma Cruzi infection. J. Biol. Chem. 280 (2005), 24085- 24094.